Никотинчувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) в основном локализованы на постсинаптических мембранах в синапсах скелетной мускулатуры, вегетативных нервных узлов (ганглиев), мозгового слоя надпочечников и синокаротидных зон (эволюционно оба последних образования - ганглии), некоторых межнейронных контактов ЦНС.н-Холинолитики обладают способностью экранировать рецепторы и препятствовать их возбуждению ацетилхолином.

Классификация ганглиоблокаторов по химической структуре.

Четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин). Препараты этой группы всасываются в желудочно-кишечном тракте, активны при парентеральном введении и сильнее по действию второй группы.

^ Классификация ганглиоблокаторов по длительности действия.

Препараты длительного действия (6-10ч и более): пирилен.

Препараты средней продолжительности действия (4-6ч): бензогексоний, пентамин.

Препараты кратковременного действия (10-15 мин): гигроний.

Механизм действия. Ганглиоблокаторы по химической структуре похожи на ацетилхолин. В результате конкурентного антагонизма с ним за Н-холинорецепторы ганглионарных нейронов они блокируют эти рецепторы и прерывают проведение нервного импульса через ганглии, хотя ацетилхолин продолжает выделяться на преганглионарных участках парасимпатических и симпатических нервов. Блокирующее действие ганглиоблокаторов распространяется и на Н-холинорецепторы каротидных клубочков, надпочечников, ЦНС, но в гораздо меньшей степени, чем на ганглии.

Фармакодинамика. В результате блокады ганглиев сосудосуживающих симпатических нервов происходит расширение сосудов и понижение АД. Падению АД способствует и то, что препараты блокируют и Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, в результате уменьшается выход адреналина и содержание его в крови падает.

Ганглиоблокирующие средства прекращают проведение возбуждения и через парасимпатические ганглии. Поэтому они вызывают в организме фармакологические эффекты, аналогичные эффектам холинолитиков. Блокируя ганглии блуждающего нерва, препараты уменьшают секрецию желудочного сока, ослабляют моторику и тонус органов желудочно-кишечного тракта, оказывают бронхорасширяющее и спазмолитическое действие, нормализуют нарушенную трофику тканей.

Показания.

Гипотензивное действие ганглиоблокаторов используется:

а) для лечения гипертонической болезни (особенно в сочетании с другими гипотензивными средствами) и купирования гипертонического криза;

б) для создания искусственной (управляемой) гипотонии на период наиболее опасных массивными кровотечениями этапов операции на сосудах, сердце и в нейрохирургии;

в) для лечения отёка лёгких, так как препараты уменьшают кровенаполнение сосудов малого круга, давление в лёгочных капиллярах и нагрузку на левый желудочек.

Для уменьшения спазма периферических сосудов при лечении эндартериита.

В комплексной терапии язвенной болезни желудка и спастического колита.

При лечении бронхиальной астмы.

Существенным недостатком ганглиоблокаторов является распространение их действия на передачу импульса во всех вегетативных ганглиях и этим самым нарушение нормальной нервной регуляции органов и тканей.

Побочные эффекты. Тахикардия, паралич аккомодации и расширение зрачков, сухость во рту, атония кишечника и запоры, атония мочевого пузыря с анурией, развитие ортостатического коллапса, головокружение, сонливость.

Миорелаксанты. Зависимость действия от химического строения веществ.

По химическому строению миорелаксанты можно разделить на три группы: 1) производные глицерина (мепротан, прендерол, троксанол и др.); 2) производные бензимидазола (флексин и др.); 3) смешанная группа (мидокалм, стирамат, фенагликодол и др.). Механизм расслабляющего действия центральных М. связан главным образом с угнетением активности вставочных невронов спинного мозга; центральные М. блокируют полисинаптиские рефлексы и практически не влияют на моносинаптические рефлексы. Известное значение в механизме действия центральных М. имеет также угнетение нисходящих тормозных влияний вышележащих отделов ЦНС (ретикулярная формация, подкорковые ядра) на сегментарный аппарат спинного мозга. Некоторые вещества этой группы наряду с центральным расслабляющим действием обладают и другими видами действия. Так, у мепротана (см.) выражены атарактические, а у мидокалма - центральные н-холинолитические свойства. По сравнению с курареподобными средствами центральные миорелаксанты имеют значительно большую широту действия. Это позволяет использовать их для расслабления скелетной мускулатуры без выключения естественного дыхания.

Миорелаксанты. Классификация по механизму действия.

Миорелаксанты (лат. myorelaxantia; от мио - мускул + relaxans, relaxantis - ослабляющий, распускающий) - лекарственные средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания.

В зависимости от механизма действия миорелаксанты подразделяются на курареподобные средства, нарушающие передачу возбуждения с двигательных нервов на мышцы, и вещества центрального действия. К последним относится мепротан (см.). Мышечно-расслабляющее действие этих веществ связано главным образом с угнетающим влиянием на спинной мозг. У них значительно большая широта терапевтического действия, чем у курареподобных средств.

Способностью вызывать мышечно-расслабляющий эффект обладают также вещества из группы нейролептиков и центральных холинолитиков.

Миорелаксанты центрального действия применяют для лечения различных заболеваний, сопровождающихся повышением тонуса поперечнополосатой мускулатуры: при спинномозговых и церебральных параличах при рассеянном склерозе и других заболеваниях нервной системы. Миорелаксанты широко применяются при наркозе (см.) и лечении столбняка.

Различают миорелаксанты периферического и центрального действия. К первым относят курареподобные средства (см.); они вызывают расслабление поперечнополосатой мускулатуры, нарушая передачу возбуждения с двигательных нервов на мышцу.

Центральные миорелаксанты оказывают прямое влияние на отделы ЦНС, участвующие в регуляции мышечного тонуса.

Миорелаксанты. Меры помощи при передозировке.

Все курареподобные вещества находят применение в хирургической практике для расслабления мышц при операциях (вместе со средствами для наркоза), их используют при вправлении вывихов, для снятия судорожных состояний (столбняк). Миорелаксанты перифирического действия противопоказаны: при миастении, заболеваниях печени, почек; с большой осторожностью применяют в старческом возрасте. При передозировке препаратов антидеполяризующего типа действия в качестве физиологических антагонистов применяют антихолинэстеразные средства. При передозировке препаратов деполяризующего типа действия антилинэстеразные средства могут лишь усилить их действие, в этом случае вводят цитратную кровь, содержащую фермент псевдохолинэстеразу, разрушающий дитилин.

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные НН-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков, не влияют на эволюционно более древние НМ-холинорецепторы скелетной мускулатуры.
Наиболее активные препараты - четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с расстоянием между катионными головками 5 - 6 атомов углерода или 0,6 - 0,7 нм (бензогексоний, пентамин). Они блокируют анионные центры двух соседних Н-холинорецепторов или два анионных центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином). Характеристикаганглиоблокаторов приведена в табл. 23.
Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию, так как одновременно блокируют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В первую очередь выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 24). Камфоний, кватерон и пирилен в большей степени блокируют парасимпатические ганглии. Низкая избирательность действия ограничивает применение ганглиоблокаторов в медицинской практике.
ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ Ортостатическая гипотензия
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон).
Г англиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую гипотензию; расслабляя прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.
Таблица 23. Ганглиоблокаторы

Препараты	Пути введения	Продолжительность действия	Показания к применению
Четвертичные амины Симметричные бисаммонииные соединения
БЕНЗОГЕКСОНИИ (ГЕКСАМЕТОНИЙ БЕНЗОСУЛЬФОНА Т)	Под кожу, в мышцы, внутрь	3 - 4 ч	Спазм периферических сосудов, гипертонический криз, язвенная болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких
ПЕНТАМИН (АЗАМЕТОНИЙ БРОМИД)	В мышцы, в вену	3 - 4 ч	Отек мозга, отек легких, спазм периферических сосудов, кишечника, моче-и желчевыводящих путей, гипертонический криз, хроническая обструктивная болезнь легких
Несимметричные бисаммонииные соединения
ГИГРОНИИ (ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)	В вену	5 - 15 мин	Гипертонический криз, для управляемой гипотензии
ДИМЕКОЛИН	Внутрь	5 - бч	Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь, спастический колит, холецистит
КАМФОНИИ (ТРИМЕТИДИНИЯ МЕТОСУЛЬФАТ)	Под кожу, в мышцы, внутрь	3 - 4 ч	Спазм периферических сосудов, гипертонический криз, язвенная болезнь, для управляемой гипотензии
Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)
АРФОНАД (ТРИМЕТАФАН)	В вену	5 - 20 мин	Для управляемой гипотензии
ИМЕХИН	В вену	5 - 20 мин	Для управляемой гипотензии
КВАТЕРОН	Внутрь	5 - 6 ч	Язвенная болезнь
Третичные амины
ПАХИКАРПИН	Под кожу, в мышцы, внутрь	б - 8 ч	Спазм периферических сосудов, слабость родовой деятельности

Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и эффекты ганглиоблокаторов

Орган	Доминирующее влияние	Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы	Симпатическое (адренергическое)	Расширение, улучшение кровоснабжения органов
Вены	Симпатическое (адренергическое)	Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное депонирование крови, снижение преднагрузки, уменьшение сердечного выброса
Сердце	Парасимпатическое (холинергическое)	Повышение частоты сердечных сокращений
Радужная оболочка глаза	Парасимпатическое (холинергическое)	Расширение зрачков
Цилиарная мышца глаза	Парасимпатическое (холинергическое)	Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
Желудок, кишечник	Парасимпатическое (холинергическое)	Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреторной функции желез желудка и поджелудочной железы
Мочевой пузырь	Парасимпатическое (холинергическое)	Задержка мочи
Слюнные железы	Парасимпатическое (холинергическое)	Сухость во рту
Потовые железы	Симпатическое (холинергическое)	Сухость кожи

Снижают преднагрузку (расширяют вены) и постнагрузку на сердце (расширяют артерии). Способствуют улучшению сократительной функции левого желудочка.
После инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2 - 2,5 ч лежать во избежание ортостатического коллапса.
Ортостатический гипотензивный эффект ганглиоблокаторов находит применение при следующих ситуациях:

отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга);
отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;
управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для снижения риска кровотечения вливают в вену гигроний или арфонад, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в нижележащих сосудах);
купирование гипертонического криза и расслаивающей аневризмы аорты.

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ Тахикардия
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови. Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.
Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей
Спазмолитический эффект ганглиоблокаторов используют для купирования бронхоспазма, спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.

Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и секреции желудочного сока
Антисекреторное влияние ганглиоблокаторов находит применение для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты тормозят продукцию желудочного сока, нормализуют тонус пилорического сфинктера, улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.
Кроме того, ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков и нарушение аккомодации. Пахикарпин стимулирует сокращение матки, что обусловлено его прямым влиянием на миометрий и блокадой симпатических ганглиев. Этот препарат назначают при слабости родовой деятельности, особенно он показан роженицам, страдающим артериальной гипертензией. Известны случаи использования пахикарпина с целью криминального аборта.
Побочное действие ганглиоблокаторов - ортостатический коллапс, приступы стенокардии, атонический запор, задержка мочи (с развитием цистита), сухость кожи, слизистой оболочки рта, гортани, торможение секреции желудочного сока, расширение зрачков, увеличение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Третичные амины проникают в ЦНС и могут вызывать тремор, нарушение мышления и памяти. При отравлении возникают психомоторное возбуждение и судороги.
Антидотом при интоксикации ганглиоблокаторами служит антихолинэстеразное средство прозерин. Он способствует накоплению ацетилхолина - конкурентного антагониста ганглиоблокаторов.
Назначают также а-адреномиметики норадреналин и мезатон для устранения коллапса.
Применение ганглиоблокаторов противопоказано при инфаркте миокарда в острой стадии, выраженной артериальной гипотензии, шоке, поражениях печени и почек, тромбозе, дегенеративных заболеваниях нервной системы, глаукоме, феохромоцитоме (при блокаде симпатических ганглиев возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов). Большая осторожность требуется при назначении ганглиоблокаторов пожилым людям из-за опасности ортостатического коллапса.
Отмену ганглиоблокаторов проводят постепенно, так как при быстрой отмене возможен значительный подъем АД.

Эти препараты вызывают блокаду проведения в вегетативных ганглиях без предшествующей фазы возбуждения. К этой группе принадлежат вещества самой разной химической структуры; некоторые примеры приведены на рис. 9.6.

Историческая справка. Структурно-функциональная зависимость

Рисунок 9.6. Структурные формулы ганглиоблокаторов.

Несмотря на то что «антиникотиновое» действие тетраэтиламмония на вегетативные ганглии было впервые описано Маршаллом в 1913 г. (Marshall, 1913), этому соединению долго не уделяли особого внимания. Лишь в 1946 г. Эйксон и My (Ache-son and Мое, 1946) опубликовали работу с подробным анализом действия тетраэтиламмония на сердечно-сосудистую систему и вегетативные ганглии. Бисчетвертичные аммониевые основания были независимо разработаны и изучены Барлоу и Ингом(Barlow and Ing, 1948) и Пейтоном и Зеймисом (Paton and Zai-mis, 1952). Типичный представитель этих соединений - гексаметоний - состоит из двух четвертичных атомов азота, связанных палиметиленовой цепью из 6 атомов углерода (рис. 9.6). Влияние его на скелетные мышцы и М-холинорецепторы незначительно.

Ганглиоблокирующим действием обладают также триэтилсульфониевые соединения, например триметафана камсилат (рис. 9.6). В середине 1950-х гг. в качестве гипотензивного средства был внедрен вторичный амин мекамиламин.

Фармакологические свойства

Почти все эффекты ганглиоблокаторов можно предсказать, исходя из направленности (табл. 6.1) и выраженности (табл. 9.4) влияний вегетативных нервов на внутренние органы. Так, блокада симпатических ганглиев приводит к устранению сосудосуживающего симпатического тонуса и, как следствие, к расширению сосудов, снижению АД, а в некоторых случаях - к улучшению кровоснабжения определенных органов.

При системном действии ганглиоблокаторы могут вызвать атонию мочевого пузыря и кишечника, паралич аккомодации, сухость во рту, снижение потоотделения и (вследствие подавления гемодинамических рефлексов) ортостатическую гипотонию. Эти побочные эффекты резко ограничивают клиническое применение ганглиоблокаторов.

Сердечно-сосудистая система . Гипотензивное действие ганглиоблокаторов зависит прежде всего от сосудосуживающего симпатического тонуса. Так, у лиц с нормальным АД в положении лежа ганглиоблокаторы почти не оказывают гипотензивного эффекта, но в положении сидя или стоя этот эффект резко выражен. Основной побочный эффект ганглиоблокаторов у больных, не прикованных к постели, - это ортостатическая гипотония. Она в некоторой степени облегчается при физической нагрузке и полностью устраняется при переходе на постельный режим.

Изменения ЧСС под действием ганглиоблокаторов в значительной степени зависят от тонуса блуждающих нервов. У человека ортостатическая гипотония сопровождается умеренной тахикардией, что говорит о неполной ганглионарной блокаде. Если исходная ЧСС была высока, то ганглиоблокаторы могут вызвать ее снижение.

У больных с нормальной функцией сердца ганглиоблокаторы часто вызывают снижение сердечного выброса. Причиной служит уменьшение венозного возврата из-за расширения вен и периферического скапливания крови. Напротив, при сердечной недостаточности сердечный выброс под действием ганглиоблокаторов часто повышается вследствие снижения ОПСС. У больных с артериальной гипертонией сердечный выброс, ударный объем и работа левого желудочка снижаются.

Хотя ОПСС под влиянием ганглиоблокаторов падает, сопротивление сосудов разных органов (и, соответственно, кровоснабжение этих органов) изменяется по-разному. Мозговой кровоток почти не снижается, пока АД не станет ниже 50-60 мм рт. ст. Кровоснабжение скелетных мышц также не меняется, а почечный кровоток и кровоток в органах ЖКТ падают.

Фармакокинетика

Всасывание четвертичных аммониевых и сульфониевых оснований из ЖКТ неполное и непредсказуемое - как из-за низкой проницаемости мембран для этих соединений, так и из-за того, что они подавляют перистальтику кишечника и эвакуацию желудочного содержимого. Мекамиламин всасывается лучше, но может вызвать атонию кишечника вплоть до паралитической кишечной непроходимости.

После попадания в кровь четвертичные аммониевые и сульфониевые основания пребывают в основном во внеклеточном пространстве и удаляются преимущественно в неизмененном виде почками. Мекамиламин накапливается в печени и почках и также выводится в неизмененном виде, но медленно.

Побочные эффекты

К умеренным побочным эффектам ганглиоблокаторов относятся нарушения зрения, сухость во рту, гиперемия конъюнктив, затрудненное начало мочеиспускания, снижение потенции, зябкость, легкий запор (иногда понос),неприятные ощущения в животе, снижение аппетита, изжога, тошнота, отрыжка и горький вкус во рту, а также первые признаки предобморочных состояний, обусловленные ортостатической гипотонией. Более тяжелые побочные эффекты - выраженная ортостатическая гипотония с обмороками, паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, паралич аккомодации.

Таблица 9.4. Тонус вегетативных нервов и эффекты ганглиоблокаторов

	Преобладающий тонус	Эффекты ганглиоблокаторов
Аргериолы	Симпатический	Расширение, снижение ОПСС, снижение АД
	Симпатический	Расширение, периферическое скапливание крови, снижение венозного возврата, снижение сердечного выброса
	Парасимпатический	Тахикардия
Сфинктер зрачка	Парасимпатический	Расширение зрачка
Ресничная мышца	Парасимпатический	Паралич аккомодации (фокусирование на отдаленных предметах)
	Парасимпатический	Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желудка и поджелудочной железы
Мочевой пузырь	Парасимпатический	Задержка мочи
Слюнные железы	Парасимпатический	Сухость во рту
Потовые железы	Симпатический холинергический	Ангидроз
Половые органы	Симпатический	Снижение половых рефлексов

Применение

Из всех когда-либо применяемых ганглиоблокаторов в США сейчас используют только мекамиламин и триметафана камсилат.

В качестве гипотензивных средств для постоянного применения ганглиоблокаторы уступили место более эффективным и безопасным препаратам (гл. 33). При гипертоническом кризе также, как правило, применяют другие препараты (Murphy, 1995; см. также гл. 33), хотя иногда - например как первое средство для быстрого снижения АД при расслаивании аорты, особенно при противопоказаниях к p-адреноблокаторам, - вводят ганглиоблокаторы (Varon and Marik, 2000). Преимущества ганглиоблокаторов в подобных случаях обусловлены тем, что они снижают не только АД, но также (вследствие устранения симпатического тонуса) скорость его нарастания в области расслаивания. При расслаивании аорты вводят триметафана камсилат путем в/в инфузии со скоростью 0,5-3 мг/мин с постоянным контролем АД. Если не появляются признаки ишемии почек, сердца и головного мозга, то скорость инфузии повышают вплоть до нормализации АД. Признак прекращения расслаивания - исчезновение боли. Недостатком триметафана камсилата служит развитие к нему привыкания в течение 48 ч; это привыкание частично обусловлено задержкой жидкости.

Ганглиоблокаторы применяют также для управляемой артериальной гипотонии в хирургии: снижение АД позволяет уменьшить кровопотерю и облегчить манипуляции на кровеносных сосудах (Fukusaki et al., 1999). При этом используют инфузию триметафана камсилата вместо нитропруссида натрия или одновременно с ним: во-первых, некоторые больные не реагируют на нитропруссид натрия, во-вторых, триметафана камсилат блокирует вызванное нитропруссидом натрия повышение симпатического тонуса, и, в-третьих, такое сочетание позволяет снизить дозу нитропруссида натрия (Fahmy, 1985).

Наконец, триметафана камсилат применяют при вегетативной гиперрефлексии. Это состояние обычно наблюдается у больных с высоким перерывом спинного мозга. При этом управление спинальными симпатическими рефлексами со стороны высших центров отсутствует, и периодически возникает резкое рефлекторное повышение симпатического тонуса.

Литература

Acheson, G.H., and Мое, G.K. The action of tetraethylammonium ion on the mammalian circulation. J. Pharmacol. Exp. Then, 1946, 87: 220-236.
Adams, P.R., Brown, D.A., and Constanti, A. Pharmacological inhibition of the M-current. J. Physiol., 1982, 332:223-262.
Drenck, N.E., Lfeda, N., Olsen, N.V., Engbaek, J., Jensen, E., Skov-gaard, L.T., and Viby-Mogensen, J. Manual evaluation of residual curari-
Katz, B., and Thesleff, S. A study of the "desensitization’ produce! ! by acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol. (Lond.), 1957,13J-63-80.
Langley, J.N., and Dickinson, W.L. On the local paralysis of peripheral j ganglia, and on the connexion of different classes of nerve fibers with them. Proc. R. Soc. Lond. , 1889, 46:423-431.
Marshall, C.R. Studies on the pharmaceutical action of tetra-alkyl-ammonium compounds. Trans. R. Soc. Edinb., 1913,1:17-40.
Primo-Parmo, S.L., Bartels, C.F., Wiersema, B., van deer Spek, A.F., Innis, J.W., and La Du, B.N. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene. Am. J. Hum. Genet., 1996, 58:52-64.
Sine, S.M., and Claudio, T. y- and 8-subunits regulate the affinity and cooperativity of ligand binding to the acetylcholine receptor. J. Biol. Chem. 1991,266:19369-19377.

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Кольский филиал Петрозаводского государственного университета

Кафедра общеуниверситетская

Контрольная работа

Дисциплина: «Клиническая фармакология»

Ганглиоблокаторы. Курареподобные средства

студентки 4 курса (группа М/2004 - 5)

заочного отделения

Ревво Ольги Николаевны

Преподаватель:

Евстигнеева Антонина Петровна

Апатиты 2007

Введение

1. Ганглиоблокаторы

1.1 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

1.2 Фармакокинетика

1.3 Показания и режим дозирования

1.4 Противопоказания и побочные эффекты

2. Курареподобные средства

2.1 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

2.2 Показания к назначению курареподобных препаратов

2.3 Фармакокинетика и режим дозирования препаратов

2.4 Противопоказания и побочные эффекты

Заключение

Список использованной литературы

Введение

Ганглиоблокаторы и курареподобные средства относятся к одной большой группе средств, влияющих на эфферентную иннервацию, однако являются совершенно различными препаратами по своему действию на организм человека.

Ганглиоблокирующие вещества обладают способностью блокировать н-холинорецепторы вегетативных нервных узлов и в связи с этим тормозить передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов. Современные ганглиоблокаторы угнетают или полностью выключают проведение нервного импульса в симпатических и парасимпатических узлах, синокаротидном клубочке и хромафинной ткани надпочечников, что приводит к временной искусственной денервации внутренних органов и изменению их функции. Однако разные препараты могут обладать различной активностью по отношению к разным группам ганглиев. Первым ганглиоблокатором, получившим практическое применение в медицине в начале 50-х годов, был гексаметоний (гексоний). Затем был получен целый ряд других ганглиоблокаторов; некоторые из них, подобно гексаметонию, являются четвертичными аммониевыми соединениями, а часть является третичными аминами.

Курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических операциях. Действие этих препаратов связано с их специфическим влиянием на холинорецепторы в области окончаний двигательных нервов. Кураре представляет собой смесь сгущённых экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos (S.toxifera и др.) и Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum и др.); с давних пор применяется местным населением в качестве яда для стрел. Ранение отравленной стрелой вызывает обездвижение животного или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры. В 1935 году было установлено, что основное действующее вещество «трубочного» кураре и Chondodendrontomentosum – алкалоид d-тубокурарин. d-Тубокурарин нашёл применение в медицине в качестве средства, расслабляющего скелетную мускулатуру (периферического миорелаксанта).

Целью работы является изучение фармакологических свойств представленных групп лекарственных препаратов, а так же возможности применения их в практической медицине.

1. Ганглиоблокаторы

1.1 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ганглиоблокаторы конкурентно блокируют н-холинорецепторы и тормозят передачу нервного импульса в ганглиях симпатических и парасимпатических нервов. Одни препараты (бензогексоний, пентамин, пирилен, димеколин) практически в одинаковой степени блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, другие действуют преимущественно на парасимпатические ганглии (кватерон) В больших дозах эти вещества могут блокировать н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС. Прерывая проведение нервных импульсов через вегетативные нервные узлы, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, снабжённых вегетативной иннервацией. При этом происходит понижение артериального давления, что связано преимущественно с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов к кровеносным сосудам и расширением периферического сосудистого русла (в первую очередь артериол). Торможение проведения импульсов по холинергическим нервным волокнам приводит к нарушению аккомодации, расширению бронхов, уменьшению моторики органов желудочно-кишечного тракта, угнетению секреции желёз, учащению сердечных сокращений, понижению тонуса мочевого пузыря. Угнетение хромаффинной ткани надпочечников приводит к уменьшению выделения и адренергических веществ и ослаблению рефлекторных прессорных реакций.

Некоторые ганглиоблокаторы (пахикарпин, димеколин) обладают прямым стимулирующим влиянием на сократительную деятельность матки. Пахикарпина гидрохлорид повышает тонус и усиливает сокращения миометрия, не вызывая, в отличие от питуитрина, повышения АД, в связи с чем пахикарпин можно назначать при слабости родовой деятельности у рожениц с сопутствующей гипертонической болезнью.

1.2 Фармакокинетика

По химическому строению ганглиоблокаторы делят на четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин, димеколин, гигроний, камфоний, имехин) и третичные амины (пахикарпин, пирилен и др.). Основное их различие в том, что третичные амины лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта. Четвертичные соединения хуже всасываются, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, но они более активны при парентеральном введении. По длительности действия ганглиоблокаторы подразделяют на ганглиоблокаторы быстрого, средней продолжительности и длительного действия. К препаратам быстрого действия относятся триметофана камсилат, гигроний, имехин (от 4 до 30 минут). Средняя продолжительность действия у пентамина, бензогексония, кватерона – от 2 до 6 – 8 часов. Длительной продолжительностью действия (10 – 12 и более часов) обладают: пахикарпин, камфоний, димеколин.

При внутривенном введении ганглиоблокаторов действие их начинается через 2 – 3 минуты, максимальный эффект наступает через 5 – 10 минут при введении гигрония, триметофана, имехина и через 30 – 60 минут при введении пентамина, бензогексония, димеколина.

При внутримышечном и подкожном введении препараты начинают действовать через 15 – 20 минут, а максимальный эффект наступает через 30 – 60 минут (пентамин, бензогексоний, кватерон, димеколин, темехин, пахикарпин, камфоний).

Некоторые ганглиоблокирующие вещества (бензогексоний,кватерон, пирилен, димеколин, темехин, пахикарпин, камфоний) используются для приёма внутрь. При этом способе введения их действие начинается через 30 – 60 минут после приёма, а максимальный эффект достигается через 1 – 2 часа.

1.3 Показания и режим дозирования

Препараты короткого действия (триметофана камсилат, гигроний, имехин) применяют главным образом в анестезиологии для управляемой гипотензии и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией (в частности, при проведении нейрохирургических операций). При операциях на мозге уменьшается опасность развития его отёка. Правильное применение ганглиоблокирующих средств обычно уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода. Кроме того, применение ганглиоблокаторов при общей анестезии уменьшает необходимое количество наркотического вещества. Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а так же в акушерской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.

Препараты среднего и длительного действия (бензогексоний, димеколин, пирилен, темехин, камфоний) применяют внутрь (редко) для лечения гипертонической болезни, токсикоза беременных. Для лечения гипертонических кризов, отёка лёгких на фоне гипертонического криза, эклампсии парентерально вводят пентамин, бензогексоний, димеколин, темехин, камфоний.

Первоначально ганглиоблокаторы широко применялись при заболеваниях, связанных с нарушением нервной регуляции, когда уменьшение поступления к органам нервных импульсов может дать желаемый терапевтический эффект. К ним относятся артериальная гипертензия, спазмы периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся хромота и т.п.), диэнцефальный синдром, каузалгия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, гипергидроз и др. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических холециститах, хронических колитах показано назначение внутрь бензогексония, пирилена, димеколина, темехина, кватерона, камфония. При спазмах периферических сосудов применяют пентамин, бензогексоний, димеколин парентерально. При каузалгиях, ганглионитах, симпаталгиях назначали ганглиоблокаторы длительного действия – пирилен, димеколин, темехин.

Со временем выяснилось, однако, что применение ганглиоблокаторов не всегда достаточно эффективно и часто сопровождается побочными действиями: ортостатической гипотензией, тахикардией, атонией кишечника и мочевого пузыря и др. В связи с появлением новых, более эффективных и избирательно действующих лекарственных препаратов применение ганглиоблокаторов при артериальной гипертензии и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки стало более ограниченным.

Препараты средней продолжительности и длительного действия назначаются как парентерально, так и внутрь.

Пентамин (Pentaminum) относится к списку Б. Выпускается в ампулах по 1 и 2 мл 5 % раствора. Для достижения терапевтического эффекта можно вводить в виде 5 % раствора 2 – 3 раза в сутки в/м, в/в, в/в капельно. При гипертонических кризах, отёке лёгких, отёке мозга вводят в вену 0,2 – 0,3 мл или более 5 % раствора, разведённых в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Введение осуществляется медленно, под контролем артериального давления и общего состояния. Имеется значительный опыт эффективного применения пентамина так же при спазмах периферических сосудов, спазмах кишечника и желчных путей, почечной колике, бронхиальной астме (купирование острых приступов), при эклампсии, каузалгиях. В урологической практике пентамин применяют при цистоскопии у мужчин для облегчения прохождения цистоскопа через уретру. При спазмах периферических сосудов и других заболеваниях начинают с введения 1 мл 5 % раствора и затем увеличивают дозу до 1,5 – 2 мл 2 – 3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая 0,15 г (3 мл 5 % раствора пентамина), суточная 0,45 г (9 мл 5 % раствора пентамина)

Чувствительность Н-холинорецепторов к действию лекарственных веществ различна, что проявляется и при блокаде Н-холинорецепторов. Лекарственные средства одной группы блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны, мозгового слоя надпочечников - ганглиоблокаторы; другой группы - блокируют Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов - миорелаксанты периферического действия или курареподобные средства.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Блокируя Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиев, лекарственные средства этой группы вызывают ряд характерных изменений:

Ганглиоблокаторы расширяют сосуды и снижают артериальное давление, что обусловлено блокадой симпатических ганглиев и устранением симпатических сосудосуживающих импульсов;

Ганглиоблокаторы снижают выделение адреналина, блокируя Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников;

Ганглиоблокаторы уменьшают импульсацию на сосудодвигательный центр с каротидного клубочка, блокируя Н-холинорецепторы синокаротидной зоны; эти свойства ганглиоблокаторов используют для лечения гипертонической болезни, однако следует иметь в виду, что при этом может резко упасть артериальное давление, особенно при перемене положения тела - ортостатический коллапс (поэтому после приема ганглиоблокаторов следует находиться в горизонтальном положении в течение 2-3 ч); расширение сосудов нижних конечностей и улучшение их кровоснабжения позволяют применять ганглиоблокаторы также для лечения заболеваний, сопровождающихся расстройством периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит и др.); используют их и при отеке легких и головного мозга, а также для управляемой гипотензии во время операций для уменьшения кровопотери (ганглиоблокаторы короткого действия);

Ганглиоблокаторы снижают тонус гладких мышц внутренних органов и уменьшают секрецию желез, в том числе желез желудочно-кишечного тракта; это позволяет использовать их для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритов и др.;

Ганглиоблокаторы оказывают (некоторые ганглиоблокаторы) стимулирующее действие на мускулатуру матки (так, пахикарпин повышает тонус мускулатуры матки, а также снижает артериальное давление, что используется при родах, особенно в случае повышенного артериального давления у рожениц);

Ганглиоблокаторы уменьшают влияние симпатической иннервации на органы; используют в хирургической практике в качестве премедикационных средств, назначаемых до операции в комплексе с другими препаратами.

Из-за побочных эффектов (ортостатический коллапс, атония кишечника и мочевого пузыря, сухость во рту, нарушение аккомодации, развитие привыкания) ганглиоблокаторы в настоящее время используются как средства стационарной терапии.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ

ИМЕХИН - применяют для управляемой гипотензии, при отеках легких и головного мозга, для купирования гипертензивного криза. Имехин вводят внутривенно капельно 0,01 % раствор препарата в 5 % растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида. Побочные действия при применении имехина: аллергические реакции. Имехин нельзя вводить в одном шприце с барбитуратами. Форма выпуска имехина : ампулы по 1 мл и 2 мл 1 % раствора. Список Б.

Пример рецепта имехина на латинском:

Rp.: Sol. Imechini 1 % 1 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. Развести 1 мл 1 % раствора в 100 мл 5 % раствора глюкозы и вводить внутривенно капельно по 90-120 капель в день

ГИГРОНИЙ (фармакологические аналоги: трепирий йодид ) - применяют для управляемой гипотензии в виде 0,1 % раствора при нефропатии у беременных, эклампсий. Гигроний используют для купирования гипертензивного криза. Побочные действия гигрония: резкое снижение артериального давления. Форма выпуска гигрония : ампулы по 10 мл содержащие 0,1 г порошка препарата. Список Б.

Пример рецепта гигрония на латинском :

Rp.: Hygronii 0,1

D. t. d. N. 10 in ampull.

S. Содержимое ампулы растворить в изотоническом растворе натрия хлорида, вводить внутривенно капельно.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

БЕНЗОГЕКСОНИЙ (фармакологические аналоги: гексаметоний бензосульфонат ) - используют для лечения гипертонической болезни, купирования гипертензивных кризов, при спазме периферических сосудов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме. Бензогексоний вводят внутрь, подкожно, внутримышечно. Побочные действия при применении бензогексония: ортостатический коллапс, мидриаз, атония мочевого пузыря. Противопоказания к применению бензогексония: артериальная гипотензия, нарушения функций печени, почек. Форма выпуска бензогексония : таблетки по 0,1 г и ампулы по 1 мл 2,5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта бензогексония на латинском :

Rp.: Tab. Benzohexonii 0,1 N. 20

D. S. По 1 таблетке 3 раза в день.

Rp.: Sol. Benzohexonii 2,5 % 1 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1 мл внутримышечно 1 раз в день.

ПЕНТАМИН (фармакологические аналоги: азаметоний бромид ) - показания к применению, побочные действия и противопоказания к применению такие же, как для бензогексония. Форма выпуска пентамина : ампулы по 1 мл 5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта пентамина на латинском :

Rp.: Sol. Pentamini 5 % 1 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 0,5 мл внутримышечно, постепенно увеличивая дозу до 1 мл 2-3 раза в день.

ДИМЕКОЛИН (фармакологические аналоги: димеколин йодид ) - близок по действию к бензогексонию. Димеколин имеет такие же показания к применению, побочные действия и противопоказания. Требуется осторожность при сочетании с нитроглицерином, эффект которого потенцируется димеколином. Форма выпуска димеколина : таблетки по 0,025 г. Список Б.

Пример рецепта димеколина на латинском :

Rp.: Tab. Dimecolini 0,025 N. 50

D. S. По 1 таблетке 2 раза в день, постепенно увеличивая дозу до 2 таблеток 2 раза в день.

ПАХИКАРПИНА ГИДРОЙОДИД - применяют при спазмах периферических сосудов, для стимуляции родов и уменьшения кровотечения в послесодовом периоде. Пахикарпина гидройодид назначают внутрь, подкожно, внутримышечно. Пахикарпина гидройодид противопоказан при беременности, резкой гипотензии, болезнях печени, почек. Форма выпуска пахикарпина гидройодида : таблетки по 0,1 г; ампулы по 2 мл 3 % раствора. Пахикарпина гидройодид отпускается только по рецепту врача! Список Б.

Пример рецепта пахикарпина гидройодида на латинском :

Rp.: Tab. Pachycarpini hydroiodidi 0,1 N. 12

D. S. По 1 таблетке 2 раза в день.

Rp.: Sol. Pachycarpini hydroiodidi 3 % 2 ml

D. t. d. N. 10 in ampull. S. По 2-4 мл внутримышечно 1 раз в день.

КАМФОНИЙ (фармакологические аналоги: триметидин метосульфат ) - дает выраженный ганглиоблокирующий эффект. Камфоний назначают внутрь и парентерально (подкожно, внутримышечно). Показания к применению, побочные действия и противопоказания - характерные для ганглиоблокаторов. Форма выпуска камфония : порошок; таблетки по 0,01 г; ампулы по 1 мл 1 % раствора. Список Б.

Пример рецепта камфония на латинском :

Rp.: Tab. Camphonii 0,01 N. 20

D. S. По 1 таблетке 1-2 раза в день.

Rp.: Sol. Camphonii 1 % 1 ml

D. t. d. N. 10 in ampull. S. По 1 мл внутримышечно 1-2 раза в день.

КВАТЕРОН - по действию близок к бензогексонию. Кватерон имеет такие же показания к применению, побочные действия и противопоказания. Кватерон иногда применяют для лечения стенокардии. Форма выпуска кватерона : порошок и таблетки по 0,02 г. Список Б.

Пример рецепта кватерона на латинском :

Rp.: Tab. Quateroni 0,02 N. 25

D. S. По 1-2 таблетки 3-5 раз в день.

ПИРИЛЕН (фармакологические аналоги: пемпидин тозилат ) - применяют в тех же случаях, что и бензогексоний, имеет такие же противопоказания и побочное действие. Форма выпуска пирилена : таблетки по 0,005 г. Список Б.

Пример рецепта пирилена на латинском :

Rp.: Tab. Pirileni 0,005 N. 20

D. S. По 1-2 таблетки 3-4 раза в день.

ТЕМЕХИН - имеет показания к применению, противопоказания, побочные действия, характерные для ганглиоблокаторов этой группы. Форма выпуска тамехина : таблетки по 0,001 г. Список Б.

Пример рецепта тамехина на латинском :

Rp.: Tab. Temechini 0,001 N. 50

D. S. По 1 таблетке 2-4 раза в день.